（图片来源：Science）

不对称环加成是化学合成中的一种强大转化，它使化学家能够以高原子经济性和立体选择性的方式从简单前体创建复杂的环状分子。环庚三烯酮的不对称[6 + 4]环加成对于生成特定的对映体富集的十元环体系至关重要，此外，结构简单的环庚三烯酮的对映选择性反应也是一个巨大的挑战。事实上，Rigby和Fleming开发的第一个催化不对称[6 + 4]环加成受益于分子内构象偏向，以良好的产率和中等的对映选择性提供了产品[70:30 er；图1A]。最近，Jørgensen等人介绍了一例分子间[6 + 4]环加成，产率为51%，且具有出色的对映选择性（97.5:2.5 er）。鉴于传统不对称Brønsted酸和Lewis酸催化面临的挑战，类酶催化剂的进步为先进酸催化剂提供了有希望的新途径。作者引入了一类结构受限且酸性极强的手性Brønsted酸，即亚氨基二磷酰亚胺(IDPis)，具体来说，对作为6p电子环状多烯的tropone与简单二烯的不对称[6 + 4]环加成反应，设想IDPi催化剂的高酸性将通过质子化LUMO降低来实现tropone反应配偶体的显著活化。此外，推断IDPi 催化剂的受限手性微环境对于实现对立体选择性和周环选择性（periselectivity）的高度控制至关重要。此类底物的经典exo-选择性[6 + 4]环加成将不对称得到以前难以实现的双环[4.4.1]骨架，而这些骨架是各种生物活性天然产物不可或缺的部分。作者在此发现并报道了一种自发自组装双螺旋非共价有机骨架(NCOF)，具有多种非共价相互作用，如C-H-p、p-p和非经典氢键，可非均相催化tropone与简单二烯的高立体选择性[6 + 4]环加成。   化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。

图2. 非均相催化剂活性及表征

首先，选择tropone 1和(E)-戊-1,3-二烯2a作为模型底物，与不同的IDPi催化剂进行反应（图2A）。IDPi 5b与1混合后，瞬间生成黄色沉淀，该沉淀表现出显著的催化活性，产物3a的产率为99%，er为98:2，非对映体比(dr) >95:5，rr >95:5。重结晶后，单晶分析揭示了tropone 1、水和 IDPi 5b之间以具有纳米多孔结构的NCOF形式发生相互作用。孔隙中含有无序的溶剂分子（每个晶胞32个水），所得结构包含体积为 4278.32 ų 的溶剂可接近空隙，从而形成尺寸为 19.923 Å x 13.367 Å 的略呈椭圆形的孔。这些空隙的大小允许各种小分子（如1、二烯2和反应产物）进入或从活性中心释放出来。从侧面看，这种手性非共价骨架呈现螺旋组装（图2B）。与通过氢键组装的DNA双螺旋结构不同，所得双螺旋结构通过多个C-H-p相互作用相互连接。   

在分子水平上，NCOF结构由质子化的tropone 1和IDPi阴离子5b附近的水基氢键网络组成（图2C）。与 5b:1的1:1复合物相比，作者选择了2:2复合物作为整体NCOF结构的代表。图2C 显示，羟基tropone离子与第二个IDPi片段的1,1′-联-2-萘酚(BINOL)亚基之间的p-p相互作用可能是聚集的原因之一。此外，埋藏体积分析表明2:2复合物比1:1结构更受限制，这可以解释在[6 + 4]环加成中观察到的极高立体选择性和周环选择性。第二个IDPi 5b 在屏蔽hydroxytropyliumion的西北象限中起着关键作用，该象限在1:1复合物中几乎未受到屏蔽。 

最近，包括手性金属有机框架(MOF)和手性共价有机框架(COF)，已成为不对称催化的工具。大多数MOF和COF的主要设计原理是将催化官能团从均相不对称催化剂转移到非均相骨架中。新发现的手性 NCOF本身的组装产生了观察到的反应性，这在均相条件下是不存在的。本文的 NCOF相对于以前的系统的另一个区别是，通过将单一反应中间体（在均相条件下存在的 1:1 复合物）组装到NCOF中，可以创建更加受限的反应微环境。因此，实现了反应性和选择性的显著增强。与现有技术不同，多种非共价相互作用共同创造了稳定且具有催化能力的手性NCOF。

（图片来源：Science）

确定了这种不对称[6 + 4]环加成反应中的催化活性物种后，选择各种二烯2系统地研究底物适用性（图3）。反应以良好至优异的产率（67% 至 99%）、周环选择性（10:1 至 >95:5 rr）、非对映选择性（>95:5 dr）和对映选择性（93:7 至 >99.5:0.5 er）提供产物3a至3j。含杂原子的二烯得到了产物3c和3d（分别为 99.5:0.5 和 >99.5:0.5 er），它们易于进一步衍生化。通过计算和圆二色谱的比较确认了3a的绝对构型。由于NCOF的溶解性较差，因此进行了回收实验。反应完成后，通过引入新的催化量的tropone，NCOF 可以立即再生，然后通过简单的过滤过程进行循环。回收的NCOF在至少五次循环实验中仍能保持催化性能。 

作者认为，这种不对称[6 + 4]环加成反应可能通过非均相非共价有机框架催化进行。首先，通过¹H和³¹P核磁研究了反应混合物的等分试样（图4A）。在i-PrOH-d₈ 中以1:1的比例混合tropone 1和IDPi 5b后，¹H和 ³¹P NMR中的信号均消失，这有力地支持了假设，即1与催化剂反应后会自发形成NCOF。通过在二氯甲烷稀释溶液中进行标准反应进一步证实了这一点。已知手性物质的同手性和异手性聚集体在结晶倾向上可能存在差异。鉴于NMR分析支持NCOF立即沉淀（图4A），推测在本文的案例中可能存在形成同手性聚集体的强烈倾向。hydroxytropyliumion与另一个IDPi 片段的BINOL片段之间的强非共价相互作用支持了这一推测，这种相互作用可能高度依赖于BINOL骨架的绝对构型。为此，作者研究了产物相对于催化剂的对映体过量的可能非线性效应。以10种不同对映体纯度的IDPi 5b用于催化tropone 1与二烯2a的[6 + 4]环加成反应（图4C）。

图4. 机理研究

值得注意的是，能够观察到非常明显的正非线性效应，在由IDPi 5b（57:43 er）的尺度混合物催化的反应中，产物3a具有 96.5:3.5 er。在IDPi 5b催化的反应中使用(E)-戊-1,3-二烯 2a和(E)-庚-1,3-二烯 2k（每种10.0 当量）的混合物与tropone 1反应。如预期的那样，tropone 1在室温下24小时后完全转化，以98%的产率和98:2 er提供产物3a为唯一产物；没有观察到对应于2k的[6 + 4]或甚至[4 + 2]环加成的异构体。

作者还进行了对照实验以进一步了解反应是否发生在NCOF的孔内（图4E）。在反应中存在催化量和化学计量的NCOF的情况下，重结晶和单晶NCOF的反应速度略快于原位形成的NCOF。这表明底物可能会迁移到NCOF中进行反应。此外，化学计量的NCOF可以完全转化为3a，这表明部分NCOF可能在反应过程中分解。

为了深入了解[6 + 4]环加成的同步性，测量了天然丰度的¹³C动力学同位素效应。C2处的相对¹³C组成为1.000。能够观察到C7处明显的¹³C动力学同位素效应(KIE)为1.035，这表明二烯2向高活性hydroxytropyliumion的加成是分步机制。然后，在此初始步骤之后，新生成的烯醇会环化到所得的烯丙基阳离子上。能够在计算机上重现2:2 (1:5b)复合物的晶体结构，并将二烯2a的分步exo-[6 + 4]过渡态定位在势能表面上，与1:1复合物形成对比。  

基于这些机理研究，作者提出了一个可能的机理循环。在醇溶剂中混合tropone 1 和IDPi 5b后，NCOF自发组装并沉淀。随后，二烯2进入NCOF的纳米孔，然后立即与框架内的hydroxytropyliumion发生反应。考虑到tropone 1和环加合物3的碱性以及它们在高度受限的框架内不同的空间要求，手性NCOF可能会通过用溶液中的新tropone 1替换环加合物3或再生分解的NCOF经历自修复过程，从而确保在多次周转过程中的高选择性。