Figure 1. 炔酰胺缩合试剂
（图片来源：Accounts of Chemical Research）
21世纪以来，随着多肽药物体内转运技术与制剂技术的快速发展，多肽药物迎来了蓬勃发展阶段。当前全球多肽药物市场规模已达千亿美，有80多个多肽类药物上市，同时还有400-600个多肽药物处于临床前和临床开发阶段，其中不乏百亿美元级别的“重磅炸弹”品种司美格鲁肽。由于大部分多肽药物含有非天然氨基酸和化学修饰，难以通过生物合成，主要是由化学合成来生产。然而，多肽化学合成所使用的试剂和技术主要是上世纪八十年代前开发的，其步骤冗长，操作繁琐，原子经济性极低，不符合绿色化学和可持续发展的理念。随着多肽原料药需求的激增，这一难题愈发凸显出来，迫切需要开发原子利用率高、环境相容性好的绿色多肽合成方法。多肽是若干氨基酸通过肽键（酰胺键）连接而成的生物高分子，多肽合成就是α-氨基酸之间反复形成酰胺键的过程。直接使用无保护氨基酸为原料来合成多肽是解决多肽合成步骤经济性和原子经济性低的理想策略，但为了避免聚合，肽链必须沿N端向C端逆向延伸，现有缩合试剂都会造成严重的消旋而导致该策略一直未能成功。为了解决这一关键科学问题，赵军锋教授课题组发展了“不消旋”的炔酰胺类缩合试剂（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13135.）。本文全面回顾了炔酰胺缩合试剂的发现历程，系统阐述了以稳定烯基活化酯为中间体的缩合试剂设计概念。炔酰胺缩合试剂在解决α-手性羧酸缩合过程中的消旋问题时展现了巨大的优势，为发展无消旋化逆向多肽合成提供了强有力工具。过去十年的深入研究表明其不仅可用于肽键的形成，还可用于多肽片段连接和直链肽首尾环化（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202212247.）；利用其抑制消旋的优势，已发展出在多肽主链骨架上高效引入硫代酰胺键修饰的方法（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1382 –1386.）。除此之外，此类缩合试剂还可用于酯和大环内酯化反应（ACS Catal. 2020, 10, 5230-5235.），该方法被日本化学家Yoshida（Chem. Commun., 2023, 59, 9880–9883.）和Kita（Angew. Chem. Int. Ed., 2024, 63, 10.1002/anie.202402335.）作为关键步骤用于合成极具挑战性的大环内酯类天然产物。其中Kita将炔酰胺介导的大环内酯化方法称为“Zhao Macrolactonization”。前述研究表明炔酰胺类缩合试剂能够很好地解决多肽羧酸活化与缩合过程中的消旋问题，据此，他们通过瞬态保护策略，实现了间接以无保护氨基酸为原料的逆向多肽合成（J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 4270-4280.）。该策略不但能够用于简单的二肽、三肽和四肽的合成，还可用于八肽和九肽药物的合成。其不仅适合液相多肽合成，同时还适用于固相多肽合成，开启了多肽合成的无保护氨基酸时代。炔酰胺类缩合试剂经过十年的探索，已经发展成为了一类广谱高效的“不消旋”缩合试剂。本文归纳总结了炔酰胺类缩合试剂的发现过程和应用研究进展，展示了炔酰胺类缩合试剂的巨大应用潜力。最后，作者对基于炔酰胺类缩合试剂创建的全新多肽合成体系发展前景进行了展望，认为其将推动多肽合成进入无保护氨基酸时代，有望为多肽药物的绿色制备提供变革性解决方案，显著降低多肽合成成本，提升多肽药物的可及性。该系列工作有望激发更多理论和技术创新，推动多肽合成绿色化的发展。苏州昊帆生物股份有限公司已经初步实现了炔酰胺类缩合试剂的规模化制备，为无保护氨基酸合成多肽策略的产业化应用奠定了基础。上述综述发表在美国化学会Accounts of Chemical Research (Acc. Chem. Res. 2024, 57, 6, 855–869.)，广州医科大学胡隆副教授为第一作者，赵军锋教授为论文通讯作者。相关工作得到国家自然科学基金，广州市科技局基金和广州医科大学高层人才引进启动资金资助。
文献详情：
Ynamide Coupling Reagents: Origin and Advances
Long Hu and Junfeng Zhaohttps://doi.org/10.1021/acs.accounts.3c00743
赵军锋教授课题聚焦于化学与生命科学的前沿交叉领域科学，拟通过有机化学新反应和新试剂来解决多肽与蛋白质化学合成与精准修饰领域中的关键科学问题。现根据课题组的研究需要，诚聘博士后3名：
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赵军锋，广州医科大学南山学者教授、博士生导师。英国皇家化学会会士，德国洪堡学者。先后于新加坡南洋理工大学、德国波恩大学和明斯特大学从事化学生物学方向的博士后研究。曾任香港大学研究助理教授、江西师范大学教授、博导。以第一作者或通讯联系人在J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，ACS Catal.，Chem. Sci.等国际知名杂志上发表论文60多篇，出版英文专著一部。主持包括国家自然科学基金重大研究计划和面上项目等国家及省部级项目十余项。入选Reaxys PhD Prize Finalist、人社部高层次留学人才回国资助计划、江西省百千万人才工程。荣获亚洲核心讲座奖、国家优秀自费留学生奖学金、“Thieme Chemistry Journals Award”、莱佛士绿色制药创新奖、青年多肽科学家奖、日本化学会“The Distinguished Lectureship Award”、中国多肽产业联盟创新奖和中国侨界贡献奖等国内外学术奖励和荣誉。作为第一指导教师带领的大学生团队荣获2018年大学生“挑战杯”国赛金奖和中国互联网+国赛银奖。
赵军锋教授聚焦于化学与生命科学前沿交叉领域的研究，通过发展有机化学新反应和新试剂来解决多肽与蛋白质化学合成与精准修饰领域中的关键科学问题，取得了原创性、系统性的研究成果。提出了以烯基活化酯为稳定中间体的缩合试剂设计概念，发现了炔酰胺与联烯酮两类原创型多肽缩合试剂，为解决多肽合成过程中α-氨基酸手性中心消旋问题提供了有力的工具。利用原创的炔酰胺缩合试剂，实现了无保护氨基酸合成多肽，大幅度降低多肽药物的生产成本，开启多肽合成的无保护氨基酸时代。相关成果不但具有重要的学术价值，而且在多肽规模化生产中拥有广阔的应用前景，有望为多肽药物规模化绿色制备提供变革性解决方案。
课题组具体详情参见：
https://www.x-mol.com/groups/Zhao_Junfeng1. Tao Liu, Zejun Peng, Manting Lai, Long Hu, Junfeng Zhao*, Inverse Peptide Synthesis Using Transient Protected Amino Acids, J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 4270-4280.2. Silin Xu†, Dandan Jiang†, Zejun Peng†, Long Hu*, Tao Liu, Lili Zhao*, Junfeng Zhao*, Ynamide-Mediated Peptide Bond Formation: Mechanistic Study and Synthetic Applications, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202212247. 3. Zhengning Wang, Xuewei Wang, Penghui Wang, Junfeng Zhao*, Allenone-Mediated Amide Bond Formation and its Application in Peptide Synthesis, J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 10374-10381.4. Jinhua Yang, Changliu Wang, Silin Xu, Junfeng Zhao*, Ynamide-Mediated Thiopeptide Synthesis, Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1382 –1386.5. Long Hu, Silin Xu, Zhenguang Zhao, Yang Yang, Zhiyuan Peng, Ming Yang, Changliu Wang, Junfeng Zhao*, Ynamides as Racemization-Free Coupling Reagents for Amide and Peptide Synthesis, J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13135–13138.
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