噻唑和异噻唑类化合物是是药物和农用化学品中的重要结构骨架。此类化合物的合成通常是根据具体实际情况来设计和开发的。然而在有些时候，由于缺乏针对特定目标的可靠合成方法，使得合成过程具有很大的困难，甚至会阻碍特定化合物的进一步研究。最近，德国亚琛工业大学Alessandro Ruffoni和Daniele Leonori课题组联合报道了在光照射下，噻唑、异噻唑、苯并[d]异噻唑、吲唑、吡唑和异噁唑等一系列唑类化合物通过对π, π*单线态轨道的填充，并经历了一系列的结构重排，从而实现了环系及取代基的整体重构（Fig. 1）。

（图片来源：Nature）

首先，作者专注于单取代噻唑/异噻唑的结构重排，并评估了具有六个含苯基衍生物1₁-1₆的反应性（Fig. 2a）。通过对光化学稳定性的初步研究，作者确定了C4-苯基噻唑1₂和C3-苯基异噻唑1₄在室温光照（λ = 310 nm，16小时）下在几种溶剂中基本稳定。接下来，作者探索其它衍生物转化为1₂和/或1₄的合成方法。通过一系列的探索，作者发现电子效应对转化的定向性影响很小，这由将1₁-1₆的p-OMe和p-CF₃衍生物置于类似的反应条件中的结果得到证明。

随后，作者通过计算对1₁➔1₂与1₁➔1₄的转化进行研究，初步了解了重排过程的定向性（Fig. 2b）。在光照下，1₁填充了其处于π,π*构型的单线态激发态。以上确定了S₁/S₀锥形交叉是无障碍的，并导致Dewar中间体B₁的形成。虽然此物种可以转化为1₁，但通过“硫原子行走”到B₂的能垒更低。这个共价键互变异构体在热力学上更加稳定，并且可以通过电环裂合环得到1₂。作者基于其光稳定性的观察得出，其光激发应该在热弛豫后形成而不是形成B₂后进行的。确实，其对应的S₁/S₀锥形交叉点在几何上与1₁的锥形交叉点有很大不同，并且与基态1₂非常相似。作者认为这可能是控制排列定向性的关键因素。此外，作者还考虑了从B₂进行进一步的“硫原子行走”，因为这可能会导致1₄的B₃的形成。通过分析作者得出通过B₂形成1₂在热力学上是可行的。然而，由于B₂➔B₃的转化也是一个可以达到的能垒，作者提出溶剂效应足以干扰整个体系，从而在特定条件下形成1₄。

（图片来源：Nature）

为了继续探索这种重排方法的反应性，作者在对一系列连有Ph、Me和H取代基的噻唑/异噻唑衍生物进行了探索（Fig. 3a）。一般来说，底物遵循了在六个Ph取代的衍生物1₁-1₆中得出的反应性趋势。因此，C2-Ph-噻唑类化合物2₁和2₂分别转化为28（途径a）或23（途径b）以及24（途径d）或27（途径c），产率中等。有趣的是，尽管2₂的重构需要添加Et₃N，但作者偶然发现N,N'-二甲基硫脲（DMT）有助于改善2₁的反应产率。C5-Ph-噻唑类化合物2₅在MeOH中照射后选择性的得到了异噻唑2₉（途径f）或2₁₀（途径e），这主要是由于Et₃N的存在。异构体2₆只能转化为2₉（途径g），这种重构过程的产率较高。最后，C4-Ph-异噻唑类化合物2₁₀可以得到噻唑2₄（途径h），而C5-异噻唑类化合物2₁₁和2₁₂被选择性地转化为2₃（途径j）或2₈（途径i）以及2₉（途径k）或2₇（途径l）。

接下来，作者评估了吸电子的酯基官能团的影响（Fig. 3b）。随后由于缺乏合成方法，无法完成合成出所有的苯基和酯二取代衍生物。但通过排列化学，可以方便地得到异噻唑3₇，并进一步证明其与噻唑3₃一样具有光稳定性。因此，在作者鉴定的六种可能的噻唑衍生物中，作者发现3₁、3₂和3₄均具有反应性。此外，三氟甲基同样可以兼容。总的来说，作者通过对这三类底物（1₁-1₆；2₁-2₁₂；3₁-3₇）的评估为实验提供了指导。

（图片来源：Nature）

接下来，作者应用此策略实现了含有三个不同取代基的噻唑12₁-17₁的转化，分别以26-82%的产率得到相应的重排产物12₂-17₂，以及以35-68%的产率得到异噻唑产物12₃-17₃（Fig. 4a）。此外，此策略还可以扩展到双环噻唑，以30-67%的产率得到相应的异噻唑产物18₂-23₂（Fig. 4b）。值得注意的是，此策略还可以拓展到其它的唑类化合物，包括苯并[d]异噻唑、吲唑、吡唑和异噁唑均可顺利参与反应，得到相应的产物24₂-29₂（Fig. 4c）。

（图片来源：Nature）

为了进一步证明此转化的实用性，作者探索了生物活性分子在此转化中的兼容性（Fig. 5）。实验结果表明，包括吲哚天然产物camalexin (30₁)，抗糖尿病试剂azoramide (31₁)，Venglustat (33₁)，VHL 配体 (34₁)，Febuxostat (35₁)，fentiazac (36₁)， Aztreonam (37₁)，abafungin (38₁)，lurasidone (39₁)在内的复杂生物活性分子均可顺利参与转化，以22-90%的产率得到相应的产物30₂-39₂，30₃-32₃，35₃，由此证明了此策略的实用性。

（图片来源：Nature）