作者首先以茚烯酮1和缺电子双烯2作为模型底物,对分子间[4+2]环加成反应进行了研究(Table 1)。研究发现,在395nm光照条件下,[2+2]环加成产物3随着反应时间延长,其dr值在逐渐增大。这表明在光照情况下,化合物3中的C4’-C5’键极有可能存在可逆的裂解和形成。为了提高反应的转化率,作者设计向反应体系中加入催化量的Lewis酸,如LiI、LiBF4、Cu(ClO4)2、Ce(OTf)3等,通过偶极中间体途径实现四元环中C4’-C5’键的裂解,以中等收率得到了预期的[4+2]环加成产物4。条件筛选的结果表明,当使用Mg(ClO4)2时,[4+2]环加成产物4的产率能够提升至85%。作者通过单晶结构对关键中间体3和产物4的相对构型分别进行了确定。
为了进一步探究反应重排的机理,作者首先进行了UV-Vis实验和控制实验(Fig. 2)。实验表明,化合物1和[2+2]中间体3均在395 nm波段有吸收,从而为中间体3的二次激发提供了可能。当体系中不存在Lewis酸时,反应能够以16%的收率得到[4+2]环加成产物4,同时,能够以5%的收率得到亲双烯体1自身二聚产物5。向体系中加入不同的缺电子双烯进行交叉实验,作者能够以17%的收率得到[2+2]环加成产物6。基于此,作者推测反应可能经历两种不同的反应路径:一方面,中间体3被二次激发导致C4’-C5’键的裂解,同时原位形成的自由基中间体A进行重排,形成了C5’-C7’键,得到重排后的[4+2]环加成产物4,同时,作为一种竞争性的反应途径,C2’-C3’键被裂解形成烯醇甲醚1 (path A);另一方面,偶极中间体的捕获实验证明中间体在Lewis酸存在下,也能通过四元环的开环重排得到产物4 (path B)。
接下来,作者对反应底物的普适性进行了探究(Fig. 3)。研究表明,反应具有良好的官能团兼容性,苯环上C6取代基的电子效应也对反应效率没有明显影响。值得一提的是,非环状的亲双烯体,如查耳酮及其衍生物,也能够以优异的exo选择性和较高的产率得到预期产物。
为了验证该反应的合成应用潜力,作者以此为关键反应,利用茚烯酮51和双烯52进行环加成反应,以86%的收率得到高级中间体53(2.5:1 d.r.)。随后通过四步反应成功实现了天然产物Lucidumone的全合成。值得一提的是,作者通过后续两个光反应的设计,大大减少了合成中官能团反复操作,提高了合成效率。
总结
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