银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病。研究表明，白细胞介素-17（IL-17）在银屑病的发病机制中扮演着关键角色，而视黄酸受体相关孤儿受体γt（RORγt）作为转录因子在调节IL-17相关基因的转录中发挥关键作用。因此，研发有效安全的RORγt反向激动剂是银屑病的潜在治疗手段。

付伟教授团队经过五轮深入的构效关系研究，设计并合成了一系列N-磺酰胺-四氢喹啉化合物，并从中筛选出了体外活性显著的化合物5a。基于体外代谢稳定性研究和理化性质分析，研究团队进一步将化合物5a制成软膏剂型。该软膏不仅展现出良好的皮肤滞留率，保证局部持久的药效，而且在小鼠模型中证实了较少的吸收入血，有利于减少潜在的系统性副作用。咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型研究表明，5a软膏展现出显著的抗银屑病效果，效果与阳性对照GSK2981278相当。此外，化合物5a无明显的急性毒性和hERG毒性。研究还通过分子对接和分子动力学模拟阐明了5a与RORγt的结合模式及其分子作用机制，表明5a能够通过影响RORγt的结构和功能来发挥其反向激动作用，为开发新型抗银屑病药物提供了有力候选。

复旦大学药学院2023级硕士生吕泸楠和2022级博士生陈柏宇为该论文的共同第一作者，复旦大学药学院付伟教授为该论文通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金委、上海市科委的基金项目资助。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02318