α-羟基-γ-氨基酸(别名γ-氨基-α-羟基丁酸：AHBAs)是一类特殊的γ-氨基丁酸GABAs，在生物医药领域有着广阔的应用前景，是半合成氨基糖苷类特种抗生物素的首选分子，亦是神经递质抑制剂和抗癌药物的关键成分。AHBAs的常规合成是以谷氨酸为原料，经氨基羟化，分子内脱水环化，胺解，Hofmann消除而实现(图1a)。该方法存在多步操作、使用非环境友好试剂、步骤和原子经济性差、催化剂难循环使用、产物多样化合成倍受限制等问题。因此，利用可循环使用的催化剂，选用廉价易得的原料，发展一种由简单易得原料直接、选择性、多样化构建AHBAs的新策略具有重大意义。

图1. 常规和新设计合成α-羟基-γ-氨基酸的方法：(a)常规合成法; (b)硝基芳烃与甲醛的还原偶联; (c)新设计的合成策略(本文)。

近年来，华南理工大学张珉课题组围绕氮杂芳烃和硝基芳烃的定向还原串联反应开展了系统性研究(Selected examples：Acc. Chem. Res. 2024, 57, 795-813；J. Am. Chem. Soc., 2025, 147, Doi: org/10.1021/jacs.4c15284；J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 31647；J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 11289；J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 17329；J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 10967；Angew. Chem. Int. Ed., 2023, e202303007；Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 14232；Nat. Commun. 2022, 13, 2393；ACS. Catal. 2022, 12, 10294.)。在课题组前期有关N,N'-二芳基乙二胺(DAEDAs)合成工作的基础上(图1b)，作者设想通过还原中断串联策略，以大宗化学品硝基芳烃、甲醛和丙烯酸酯为原料经还原串联反应合成AHBAs及其衍生物(图1c)。这一兼具C−C键和C−N键形成的反应需要解决三项挑战: (1)在三种可还原的不饱和反应物中，需要对硝基芳烃进行化学选择性还原；(2)甲醛捕获羟胺int-1形成硝基酮int-2需高效进行，以抑制羟胺int-1直接还原为芳胺A'这一热力学有利过程及后续衍生化副反应(如N-(双)甲基化，见A'-1和A' -2)；(3)硝酮int-2与丙烯酸酯B之间的1,3- 偶极环加成亦需有效进行，以避免N,N'-二芳基乙二胺副产物的形成。受到非均相钴对硝基进行温和还原，富氮掺杂碳材料对甲醛和丙烯酸具有物理吸附与富集特性的启发，课题组设计制备了一种氮掺杂碳负载型钴催化剂(Co-DAPhen/C)，成功将其应用于上述设计的三组分还原串联反应，为γ-氨基-α-羟基丁酸AHBAs的直接与多样化合成提供了一实用平台(J. Am. Chem. Soc., 2025, 147, Doi: org/10.1021/jacs.4c15284)。

在最优反应条件下，作者对新发展的三组分定向还原串联反应的底物适用范围进行了考察。如图2所示，各种带有卤素、杂原子、不饱和基团的硝基芳烃均能顺利生成目标产物。反应中，含卤基团未发生氢化脱卤、不饱和基团亦未发生还原，这说明该催化体系具有优异的底物和官能团兼容性及化学选择性。此外，甲基丙烯酸和富马酸也可进行催化转化(C22和C23)，富马酸参与的反应以单一非对映选择性和高产率获得目标产物。

图2. 不同丙烯酸和硝基芳烃合成α-羟基-γ-氨基酸

随后，作者研究了各种硝基芳烃与甲醛和丙烯酸乙酯的还原偶联反应(图3)。在condition a的条件下，4-硝基甲苯A1、丙烯酸乙酯B4和甲醛的反应只生成1,3-恶嗪(图3，见int-5)。通过改变condition a中反应物摩尔比可显著提高int-5产率至85%；然后，int-5在室温下经甲醇/CF₃COOH/NaBH₃CN (condition b2)搅拌处理4小时，即可氢解int-5中C−O键生成N-甲基-α-羟基-γ-氨基丁酸酯D1 (图3)。类似地，作者合成了一系列N -甲基氨基酸酯。值得一提的是，4-硝基苯腈和硝基杂芳烃不会发生N -甲基化 (D23'-D28')。因此，这些产物的合成只需要运行condition b1。这一现象可归因于氰基和N-杂芳基降低了氨基的反应活性，使其无法与另一分子甲醛进一步反应。

图3. 不同硝基芳烃合成α-羟基-γ-氨基酸

进一步，作者探索了各种丙烯酸酯的转化(图 4)。马来酸二乙酯以单一非对映选择性(dr > 20:1)和47%的产率获得目标产物。受空间位阻的影响，甲基丙烯酸酐只选择性生成不含N-甲基的仲胺产物D38'。此外，作者还分别测试了2,4,6-三溴苯基丙烯酸酯B15和2,2,2-三氟丙烯酸乙酯B16的反应。这些反应物的酯基容易发生水解反应，它们以良好的产率直接生成AHBAs。这些例子表明：在丙烯酸酯的酯段引入缺电子的芳基或烷基有利于水解成氨基酸。因此，本研究方法既可用丙烯酸(图2)也可用合适的丙烯酸酯直接合成AHBAs (图4)。

图4. 不同丙烯酸酯合成α-羟基-γ-氨基酸

随后，作者对催化剂的循环利用性能进行研究。4-硝基甲苯A1，丙烯酸乙酯B4和甲醛反应完全后，催化剂经分离再活化后用于催化下一轮反应。在连续6次反应后(图5)，产品D1的产率没有明显下降，说明该催化剂(Co-DAPhen/C)具有良好的可循环使用性。

图5. 催化剂循环使用实验

在进行充分控制实验和催化剂构-效关系研究的基础上(省略)，再结合环加成中间体N−O键加氢开环的DFT计算(省略)，作者提出了可能的反应途径(图6)。首先，Co-DAPhen/C表面氮锚定的活性钴位点通过诱导HCOOH分解释放CO₂，生成还原性物质[Co-N_xH₂]；硝基芳烃A经[Co-N_xH₂]催化转移氢化(CTH)生成羟胺int-1；随后，载体富集的甲醛及时与int-1缩合形成N-羟基亚胺盐int-2a，int-2a经吡啶中和原位生成硝酮int-2；int-2和丙烯酸酯B发生正电子需求的1,3-偶极环加成(1,3- DC)生成1,2-异恶唑烷int-3；环加合物int-3的N−O键经催化转移氢化开环实现硝基氧转移至产物的α-位，生成γ-氨基-α-羟基丁酸(R=H，缺电子的芳基或烷基)或γ-氨基-α-羟基丁酸酯(R =富电子的烷基)。值得一提的是，当D'的仲胺基具有足够的反应活性时会进一步与HCHO缩合，int-4的羟基再对亚胺进行分子内加成（从D'到int-4和int-5）生成1,3-杂嗪烷int-5。最后，int-5经氢解生成γ-芳(甲)氨基-α-羟基丁酸酯D。

图6. 可能的反应路径

华南理工大学张珉课题组通过制备一种富氮掺杂碳负载型双功能钴催化剂(Co-DAPhen/C)，以可再生的甲酸为还原剂，发展了硝基芳烃、甲醛和丙烯酸衍生物的三组分还原串联新反应。该研究工作具有反应物和官能团耐受性好，催化剂易于制备且可循环使用，原子和步骤经济性优异等特点，为常规方法难以获得的α-羟基-γ-氨基酸及其衍生物的直接、多样化合成提供了一种实用平台,亦为大宗化学品的高值化转化奠定了重要基础。其中，氮锚定的钴位点和钴纳米颗粒参与了温和催化还原，而富氮掺杂碳载体通过物理吸附富集了HCHO和丙烯酸酯，从而分别有利于通过缩合和1,3-偶极环加成原位捕获羟胺和硝酮中间体。这种金属-载体之间的协同效应中断了硝基芳烃常规还原为苯胺的过程，开创了一种新的串联反应途径。本研究中，温和还原与中间体原位高效转化相结合的理念有望通非均相催化剂理性设计开发出更多有价值的串联新反应。

上述工作发表在美国化学会杂志J. Am. Chem. Soc.上，华南理工大学张珉教授为通讯作者，课题组博士研究生华灏天和黔南民族师范学院慈成刚教授（理论计算）为共同第一作者。法国雷恩第一大学Pierre. H. Dixneuf教授对本工作底物拓展和论文修改给予了指导。